从始新世开始并延续到渐新世的时间段里，现代哺乳动物的祖先纷纷从古老哺乳动物群中的某些种类中脱颖而出，并以此为基础发生了哺乳动物进入新生代以后的第二次适应辐射。第二次大爆发的结果使得这些进步的哺乳动物类群全面地替代了古老哺乳动物群。这些进步的哺乳动物类群包括： 贫齿类（目）中的现代类型。包括更新世广泛分布于北美洲和南美洲的巨大的雕齿兽和地懒，现代仍生活在美洲热带地区的树懒和食蚁兽，以及在美洲拥有广大分布区的犰狳。 灵长类（目）中的高等灵长类。
啮齿类（目）。 兔形类：虽然早在古新世原古兔就已经在蒙古出现，但是这一类群真正的繁盛是从渐新世开始并持续到现代的。 鲸类（目）：始新世早期从踝节目的中兽类中分化出来，重新回到海洋，扮演类似于中生代的鱼龙那样的生态角色，一直成功地繁衍到现代的哺乳动物。包括各种鲸类和各种海豚以及淡水中的江豚（如白鳍豚）。由于海洋里水的浮力减弱了地球重力的影响，再加上良好的适应性，许多鲸类发展成庞然大物；现代的蓝鲸可长达300米、重达150吨，是地球上有史以来最大的生物。
食肉类（目）。 管齿类（目）：从古老的踝节类演化而来，在中新世后期出现的外表像猪的以白蚁为食的动物，在非洲一直生存至今，被称为土猪。 长鼻类（目）：从埃及法尤姆动物群中的始祖象开始，体形不断增大，鼻子不断变长并有所分化，门齿也以各种方式分化、变长的各种象类。
重脚类（目）：发现于埃及渐新世地层，是一种大小和样子都与现代的犀牛相仿的有蹄子的动物，骨骼笨重，四肢和足都和象类相似，有一对巨大而并列的骨质角。它可能是早期从与长鼻类共有的祖先出发的一支进化的试验者，在渐新世以后没有留下任何后裔。 蹄兔类（目）：渐新世出现于埃及法尤姆动物群，之后进行辐射进化，一些渐新世种类如大蹄兔曾经发展得像猪一般大。后来，大型的蹄兔类都灭绝了，小型的一些种类在非洲和中东地区一直延续至今，成为外形像兔子但脚上却有蹄子的食草动物。它们可能与始祖象拥有共同的祖先。 海牛类（目）：可能与始祖象拥有共同起源，但在始新世晚期就已经分化出去并一直延续至今的一支有蹄、食草的水生哺乳动物。现代类型包括海牛和儒艮，前者栖息于大西洋两侧的非洲和美洲沿岸，后者栖息于太平洋和印度洋之滨。 索齿兽类（目）：与长鼻类共祖的另一个水生有蹄动物旁支，中新世时沿太平洋两岸分布，很可能是海牛类与早期长鼻类的一种中间类型。 奇蹄类（目）。 偶蹄类（目）。 |
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